بدأت الحلقة الأولى من مسلسل "الست موناليزا" أحداثها بإطار درامي مشوق، حيث ظهر الإعلامي عمرو أديب في برنامجه "الحكاية" وهو يفتح ملف سيدة تُدعى منى الملقبة بـ"الست موناليزا"، والتي تعترف على الهواء بقتل زوجها، لتبدأ في سرد تفاصيل حياتها منذ البداية.
تعود الأحداث بالزمن إلى حياة منى اليومية في الإسماعيلية، حيث تعمل طاهية بأحد الفنادق، وتضطر لمساعدة زميلتها رغم ظروفها المالية الصعبة.
في منزلها، تتضح ملامح أسرتها؛ فوالدها (محمد محمود) يعاني من تراجع إنتاج أرضه الزراعية، بينما تحاول الأم (سلوى محمد علي) احتواء الموقف، فيما تظهر شقيقتها "ولاء" في حالة قلق دائم بسبب شكوكها تجاه خطيبها.
في خط موازٍ، يصل حسن (أحمد مجدي) إلى المدينة برفقة والدته "سميحةط (سوسن بدر)، لتعود قصة حب قديمة بينه وبين موناليزا إلى الواجهة، بعدما جمعتهما مشاعر منذ الطفولة قبل أن يفرقهما السفر، ويحتوي اللقاء مزيجًا من الحنين والتردد والغموض.
يصارح حسن موناليزا بحبه، ويقدم لخطبتها وسط أجواء عائلية بسيطة، وتنتهي الحلقة بعقد قرانهما.
ومع ذلك، تظهر المفاجأة حين تكشف الأحداث أن الصورة التي رسمها عن حياته لم تكن دقيقة، لتبدأ ملامح الصراع الحقيقي في الظهور.
تدور أحداث المسلسل حول موناليزا، امرأة تدخل الحياة الزوجية معتقدة أنها اختارت الحب الحقيقي، لكن الواقع يكشف لها وجهًا آخر مليئًا بالمفاجآت والصراعات داخل عش الزوجية في القاهرة، حيث تجد نفسها محاصرة بزوج يسعى لتحقيق مصالحه الخاصة وعائلة تتعامل معها كغنيمة، وزواج يحكمه أسرار وخبايا مظلمة.
يضم المسلسل نخبة من نجوم الدراما المصرية، أبرزهم: مي عمر، شيماء سيف، أحمد مجدي، سوسن بدر، إنجي المقدم، وفاء عامر، سلوى محمد علي، جوري بكر، مصطفى عماد، حازم إيهاب، إلى جانب آخرين.
العمل من تأليف محمد سيد بشير وإخراج محمد علي، في تعاون يراهن على تقديم معالجة درامية مختلفة لقصة إنسانية معقدة.